Prof. Dr. Vugar Ali Türksoy
Yozgat Bozok Üniversitesi,
Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Yozgat

Uzm. Kim. Öğr. Gör. Esra Çınarlı
Kırşehir Ahi Evran Üniversitesi
Merkezi Araştırma ve Uygulama Laboratuvarı, Kırşehir

İnsanlar ağız, solunum ve deri yoluyla sürekli olarak çok çeşitli kimyasal maddelere maruz kalmaktadır. Deri yoluyla maruz kalma, solunum ve sindirim yoluyla maruz kalmaya kıyasla geleneksel olarak ikincil bir yol olarak kabul edilse de, artan bilimsel kanıtlar, özellikle kronik, tekrarlayan ve düşük dozda maruz kalma koşullarında, sistemik toksisiteye katkıda bulunan kritik ve bağımsız bir yol olduğunu göstermektedir. Cildin etkili bir koruyucu bariyer rolüne rağmen, lipofilik ve düşük moleküler ağırlıklı kimyasallar stratum korneum’a nüfuz edebilir, sistemik dolaşıma ulaşabilir ve uzak hedef organlar üzerinde toksik etkiler gösterebilir.

Dermal absorpsiyon, maddelerin fizikokimyasal özellikleri, cilt bütünlüğü, maruz kalma koşulları ve yaş, anatomik bölge ve bariyer bozulması gibi bireysel duyarlılık faktörlerinin etkilediği karmaşık ve dinamik bir süreçtir. Önemli olarak, dermal yolla emilen kimyasallar, karaciğerin ilk geçiş metabolizmasını atlayarak, oral maruziyete kıyasla daha yüksek sistemik biyoyararlanım sağlayabilir. Mesleki ortamlar, kozmetik ve ev ürünlerinin kullanımı ve çevresel temas, uzun süreli dermal maruziyetin başlıca kaynaklarını oluşturur.

Kronik dermal maruz kalma, kümülatif emilim ve biyobirikime yol açarak, açık klinik hastalığın öncesinde görülen subklinik moleküler ve biyokimyasal değişikliklerle karakterize edilen “sessiz toksisite”ye neden olabilir. Endokrin bozucu kimyasallar, organik çözücüler, pestisitler ve bazı metaller, uzun süreli dermal temas yoluyla sistemik etkiler yaratabilen ve genellikle yıllarca tespit edilemeyen maddelere örnek teşkil eder. Bu gecikme, klinik ve halk sağlığı bağlamlarında maruziyet değerlendirmesi, risk karakterizasyonu ve nedensel atıfları karmaşıklaştırır.

Mevcut toksikolojik risk değerlendirmesi ve düzenleyici çerçeveler, dermal maruziyeti güvenlik değerlendirmelerine dahil etmenin gerekliliğini giderek daha fazla kabul etmektedir. Bununla birlikte, emilim katsayıları, bireyler arası değişkenlik, karışık maruziyetler ve düşük dozda kronik etkilerle ilgili belirsizlikler önemli zorluklar olmaya devam etmektedir. In vitro, in silico ve biyomonitörleme yaklaşımlarındaki ilerlemeler, dermal risk değerlendirmesini iyileştirmek için umut verici araçlar sunmaktadır.

Bu derleme, dermal maruziyetin önemsiz veya ikincil bir yol olarak değil, sistemik ve sessiz toksisitenin kritik bir belirleyicisi olarak değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Önleyici stratejilerin, düzenleyici denetimin ve gerçekçi kronik maruziyet senaryolarına odaklanan araştırmaların güçlendirilmesi, halk sağlığının korunması için gereklidir.

Anahtar kelimeler: Dermal absorpsiyon, Cilt maruziyeti, Sistemik toksisite, Dermal toksisite.

1. Giriş

İnsanlar kimyasallara ağız yoluyla, solunum yoluyla ve deri yoluyla maruz kalırlar; deri yoluyla maruz kalma zamanla ikincil bir yol olarak kabul edilse de, özellikle kronik ve düşük dozda temaslarda sistemik toksisite için kritik bir giriş yolu olduğu gösterilmiştir (Bastter ve ark., 2012; WHO, 2006). Cilt güçlü bir bariyer olmasına rağmen, lipofilik ve düşük moleküler ağırlıklı maddeler epidermisi geçerek dolaşıma girebilir (Bos & Meinardi , 2000; Flynn, 1990). Dermal maruz kalma genellikle sinsi, kümülatif ve uzun sürelidir; bu, özellikle meslek grupları için önemli bir risk oluşturur (Semple , 2004; Riviere , 2011; Larese Filon & Maina , 2018). Günlük yaşamda kullanılan birçok kimyasal madde cilt bariyerini bozarak emilimi ve kombine maruziyeti artırabilir (Hostynek , 2003; Nohynek & Dufour , 2012). Dermal emilim ; Bireysel, çevresel ve kimyasal faktörlerin etkileşimini içeren karmaşık bir süreçtir ve bu nedenle mevcut risk değerlendirme kılavuzlarında özel olarak ele alınmaktadır (Potts & Guy , 1992; OECD, 2004; EPA, 2004; ECHA, 2017; WHO, 2006).

2. Cilt Yapısı ve Bariyer Fonksiyonu

Cilt, organizmayı dış etkenlerden koruyan çok katmanlı ve dinamik bir organdır ve bariyer işlevinin yanı sıra, ısı düzenleme, bağışıklık savunması ve duyusal algılama gibi önemli işlevleri de üstlenir. Epidermis; özellikle stratum corneum’da seramidler, kolesterol ve yağ asitlerinden oluşan lipit matrisi, kimyasal emilimi sınırlar; ancak lipofilik ve düşük moleküler ağırlıklı maddeler bu bariyeri daha kolay aşabilir (Bos & Meinardi, 2000). Epidermisi geçmek, dermal emilim için kritik bir eşik olup, dermise ulaşan maddeler sistemik dolaşıma girebilir (Riviere, 2011). Öte yandan, hipodermis lipofilik maddeler için bir rezervuar görevi görebilir. Cilt bariyeri, yaş, genetik yapı, nem, sıcaklık ve cilt bütünlüğü gibi faktörlere bağlı olarak dinamik bir yapı sergiler ve toksisite riski özellikle bebeklerde ve yaşlılarda artar (Larese Filon & Maina, 2018). Bariyer fonksiyonundaki küçük değişiklikler bile kimyasal emilim ve sistemik toksisite açısından belirleyici olabilir.

3. Deri Emilim Mekanizmaları

Dermal absorpsiyon, kimyasal maddelerin epidermal bariyeri geçerek sistemik dolaşıma girme sürecidir; kimyasal maddenin özellikleri, cilt bütünlüğü ve maruz kalma koşullarının etkileşimi ile gerçekleşir. Bu geçiş üç ana yol üzerinden gerçekleşir: transselüler, intercelüler ve apendajyal yollar. Transselüler yolun pratik önemi sınırlıyken, intercelüler yol stratum korneum için önemlidir. En baskın mekanizma, stratum lipid matriksinde meydana gelen mekanizmadır ve özellikle düşük moleküler ağırlıklı (<500 Da) ve lipofilik maddeler için etkilidir (Bos & Meinardi, 2000; Potts & Guy, 1992). Ek yolak, küçük yüzey alanına rağmen, iyonize maddeler, büyük moleküller ve nanopartiküller için nispeten önemlidir ve erken sistemik maruziyete katkıda bulunabilir (Lademann et al., 2001). Dermal emilim çoğunlukla pasif difüzyona dayanır; yüksek konsantrasyon, uzun temas süresi ve oklüzyon emilimi artırır (Riviere, 2011). Ayrıca, dermal yol, karaciğerin ilk geçiş metabolizmasını büyük ölçüde atlar ve bazı maddeler için oral yola kıyasla daha yüksek biyoyararlanım sağlar (Williams & Barry, 2012).

4. Dermal Emilimi Etkileyen Faktörler

Dermal absorpsiyon, kimyasal özelliklerin, maruz kalma koşullarının ve bireysel faktörlerin etkileşimi ile belirlenen çok değişkenli bir süreçtir. Kimyasal faktörler arasında moleküler ağırlık ve lipofiliklik öne çıkmaktadır; özellikle moleküler ağırlığı 500 Da’nın altında ve orta ila yüksek logP değerlerine sahip olanlar için. Düşük iyonlaşma değerlerine sahip iyonize olmayan maddeler cilde nüfuz etme olasılığı daha yüksektir (Bos & Meinardi , 2000; Potts & Guy, 1992). Emilim, maruz kalma süresi ve konsantrasyon ile artar; formülasyondaki oklüzyon, nem ve yüzey aktif maddeler veya çözücüler bariyer geçirgenliğini artırır ( Riviere, 2011; Williams & Barry, 2012).

Bireysel faktörler de belirleyicidir: bebekler ve yaşlılar daha duyarlı popülasyonlar olarak kabul edilir (WHO, 2006); hasarlı veya iltihaplı ciltte emilim önemli ölçüde artar (Larese Filon & Maina, 2018). Ayrıca, anatomik farklılıklar geçirgenliği etkiler (Scheuplein & Blank , 1971).

Günlük yaşamda çok sayıda kimyasala sık sık maruz kalmak, emilimi tahmin etmeyi zorlaştırır; bu nedenle, dermal yol, mevcut toksikolojik risk değerlendirmelerinde ve düzenleyici yaklaşımlarda bağımsız ve kritik bir parametre olarak kabul edilir.

5. Dermal Yolla Sistemik Toksisite

Dermal maruziyet uzun süre sadece lokal cilt etkileriyle ilişkilendirilmiş olsa da, mevcut veriler bunun özellikle kronik, tekrarlayan ve düşük doz maruziyetlerde sistemik toksisiteye yol açabileceğini göstermektedir. Dermal yolla emilen kimyasallar büyük ölçüde karaciğerin ilk geçiş metabolizmasını atlar, sistemik dolaşıma girer ve hedef organlara zarar verebilir (Riviere, 2011; Williams & Barry, 2012).

Organik çözücüler (toluen, ksilen, benzen, stiren) deri yoluyla etkili bir şekilde emilebilir ve nörolojik, hepatik ve renal etkilere neden olabilir; bu yol, mesleki maruziyetlerde toplam toksik yüke önemli ölçüde katkıda bulunur (Semple, 2004). Pestisitler, özellikle organofosfatlar ve karbamatlar, deri yoluyla emildikten sonra nörotoksik etkilere yol açar ve tarım işçileri için önemli bir risk faktörü oluşturur (WHO, 2006). Bazı ağır metaller uzun süreli dermal maruziyetle kümülatif toksisiteye neden olurken (Hostynek, 2003), kozmetik ve temizlik ürünlerindeki bazı bileşenlerin kronik dermal maruziyetle endokrin bozucu etkiler gösterebileceği bildirilmiştir (Nohynek & Dufour, 2012).

Dermal sistemik toksisite genellikle sessiz ve gecikmeli olup, subklinik değişiklikler uzun vadede klinik bozukluklara dönüşebilir (Bastter et al., 2012). Bu nedenle, dermal maruziyet, toksikolojik ve klinik risk değerlendirmelerinde bağımsız ve kritik bir maruziyet yolu olarak değerlendirilmelidir.

6. Kronik Maruz Kalma ve “Sessiz Toksisite”

Kronik dermal maruziyet, genellikle akut semptomlara yol açmadan, düşük veya orta düzeyde kimyasallarla uzun süreli ve tekrarlanan temasın sonucu olarak gelişen biyolojik etkileri ifade eder. “Sessiz toksisite”, belirgin semptomlar olmaksızın hücresel ve moleküler düzeyde bu tür maruziyetlerin ilerlemesini tanımlar ve maruziyet ile klinik bulgular arasındaki uzun zaman aralığı, nedensellik ilişkisini kurmayı zorlaştırır.

Kronik dermal maruziyetlerde, sistemik toksisite çoğunlukla kümülatif absorpsiyon ve biyobirikimden kaynaklanır; lipofilik maddeler uzun vadeli biyoyararlanım gösterir. Başlangıçta subklinik değişiklikler (oksidatif stres, enzim ve hormonal dengesizlikler) zamanla nörolojik, endokrin ve bağışıklık bozukluklarına dönüşebilir (WHO, 2006). Dermal maruziyet, belirli meslek gruplarında, özellikle endüstri ve tarım işçilerinde uzun vadeli meslek hastalıkları için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmaktadır (Semple, 2004; Larese Filon & Maina, 2018).

Endokrin bozucu kimyasalların düşük dozlarda bile etki gösterebilmesi, “düşük doz paradoksu” nedeniyle sessiz toksisitenin tahminini zorlaştırmaktadır (Nohynek & Dufour, 2012). Tanı koymada yaşanan zorluklar ve maruz kalma geçmişine ilişkin yetersiz sorgulama, gerçek riskin hafife alınmasına yol açmaktadır (Bastter ve ark., 2012). Bu nedenle, kronik dermal maruz kalma, halk sağlığı ve düzenleme açısından özel dikkat gerektiren bir risk alanıdır.

7. Risk Değerlendirmesi ve Yönetmelikler

Dermal maruziyetin sistemik toksisiteye katkısını anlamak, klasik risk değerlendirme yaklaşımlarının genişletilmesini gerektirmiştir. Dermal yolu göz ardı etmek, gerçek maruziyet ve riskin hafife alınmasına yol açabilir. Risk değerlendirme sürecinde, dermal maruziyet, özellikle absorpsiyon katsayılarına ilişkin belirsizlik nedeniyle karmaşık bir parametre olarak öne çıkmaktadır (Riviere, 2011).

Dermal absorpsiyonun değerlendirilmesinde in vivo, in vitro ve in silico yöntemler birlikte kullanılır; in vitro testler ve fizikokimyasal temelli modeller, özellikle OECD TG 428 kapsamında geliştirilenler, düzenleyici uygulamalarda önem kazanmaktadır (OECD, 2004; ECHA, 2017). OECD, ECHA, EPA ve WHO gibi kuruluşlar, kimyasal güvenlik değerlendirmelerinde dermal maruziyetin sistematik olarak dikkate alınmasını teşvik etmektedir. Mesleki risk yönetiminde kullanılan “cilt notasyonu” uygulaması, dermal yolun sistemik toksisiteye katkısına dikkat çeken önemli bir uyarı mekanizmasıdır (Semple, 2004).

Bireyler arası farklılıklar, kombine maruziyetler ve kronik düşük doz etkileri gibi belirsizlikler, dermal risk değerlendirmesinde önemli zorluklar oluşturmakta ve ihtiyatlılık ilkesini vurgulamaktadır (Bastter ve ark., 2012). Mevcut düzenleyici yaklaşımlar, alternatif test yöntemlerinin yaygın olarak benimsenmesi, biyomonitörleme verilerinin kullanımı ve kronik maruziyet senaryolarının daha gerçekçi modellenmesine odaklanmaktadır.

8. Önleme ve Koruyucu Yaklaşımlar

Dermal yolla gelişen sistemik ve sessiz toksisite risklerini azaltmanın temel yaklaşımı, maruziyeti önlemek ve kaynağında kontrol etmektir. Dermal emilimi düşük, daha az toksik kimyasalların kullanımı, kapalı sistemler ve ikame ilkesi en etkili koruma stratejileri arasındadır (WHO, 2006).

Kişisel koruyucu ekipman, dermal maruziyeti azaltmada önemlidir, ancak etkinliği malzeme seçimine ve doğru kullanıma bağlıdır; yanlış kullanım maruziyeti artırabilir (Semple, 2004). Cilt bütünlüğünü korumak, bariyer işlevini muhafaza etmek ve cilt sağlığını düzenli olarak izlemek, sessiz toksisiteye karşı doğal koruyucu faktörler olarak öne çıkmaktadır (Larese Filon & Maina, 2018).

Eğitim ve farkındalık kampanyaları, KKD’nin doğru kullanımını ve hijyen uygulamalarının benimsenmesini teşvik ederek davranışsal riskleri azaltır (ECHA, 2017). Ayrıca, biyomonitörizasyon uygulamaları, klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce kronik dermal maruziyetlerin erken tespitini sağlar (Riviere, 2011). Etkili önleme, bireysel önlemlerin ve güçlü düzenleyici ve halk sağlığı politikalarının bir kombinasyonunu gerektirir.

9. Sonuç ve Değerlendirme

Kimyasal maruziyetin meydana geldiği dermal yol, uzun yıllar boyunca solunum ve oral maruziyetin gölgesinde kalmıştır; çoğunlukla riskli alan görünümü ile rahatsız edici lokal cilt etkileri değerlendirilmiştir. Bununla birlikte, sunulan bilimsel kanıtlar kapsamında bu derleme, cildin sadece pasif bir bariyer olmadığını; belirli koşullar altında kimyasal maddelerin sistemik dolaşıma geçiş fırsatı sağlayan dinamik bir yapı olduğunu açıkça ortaya koymaktadır.

Dermal absorpsiyonun fizikokimyasal, biyolojik ve çevresel faktörlerle bağlantılı değişkenliği, risk değerlendirme süreçlerinde önemli belirsizlikler yaratmaktadır. Bu, özellikle düşük dozda ancak uzun süreli maruziyetlerde ortaya çıkan ve klinik açıdan geç semptomlar veren “sessiz” bir “toksisite” fenomeni ortaya çıkarmaktadır.

Mevcut düzenleyici yaklaşımlar, dermal maruziyeti giderek daha fazla dikkate almaktadır, ancak uygulamada şu anda inhalasyon ağırlıklı bir risk algısı hakimdir. Özellikle çoklu ve kümülatif maruziyet senaryolarının yeterince temsil edilememesi, gerçek yaşam koşullarında oluşan riskleri tam olarak yansıtamamaktadır.

Koruyucu yaklaşımlar Değerlendirildiğinde, önlemede dermal maruziyet – en etkili strateji maruziyetin kaynağında kontrol edilmesidir. Bu açıdan kişisel koruyucu donanım, eğitim ve davranışsal önlemlerin birlikte alınması önemlidir, ancak tek başına yeterli değildir.

Kaynaklar:

• Basketter , DA, Gerberick , G.F., Kimber , I., & Loveless , S. E. (2012). Skin exposure , systemic toxicity and regulatory risk assessment . Regulatory Toxicology and Pharmacology , 62 (1), 28–34. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2011.08.009

• Bos, J. D., & Meinardi , MMHM (2000). The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemicals compounds and drugs . Experimental Dermatology , 9 (3), 165–169.

• ECHA. (2017). Guidance on information requirements and chemical safety assessment : Chapter R.7c— Endpoint specific guidance (dermal exposure ). European Chemicals Agency .

• EPA. (2004). Risk assessment guidance for Superfund (RAGS): Volume I—Human health evaluation manual ( Part E, Supplemental guidance for dermal risk assessment ). US Environmental Protection Agency .

• Flynn, G. L. (1990). physicochemical determinants of skin absorption . In R. J. Gerrity & C. J. Henry ( Eds .), Principles of route-to-route extrapolation for risk assessment ( pp . 93–127). Elsevier .

• Hostynek , JJ (2003). Factors determining percutaneous absorption . Food and Chemical Toxicology , 41 (3), 327–345.

• Lademann , J., Richter , H., Meinke , M., Sterry , W., & Patzelt , A. (2001). penetration pathways of topically applied substances . Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology , 14 ( Suppl . 1), 17–26.

• Larese Filon, F., & Maina , G. (2018). skin exposure to chemicals in occupational settings : A review . International Journal of Environmental Research and Public Health , 15 (11), 2582.

• Nohynek , G. J., & Dufour , E. K. (2012). Nano- sized cosmetic formulations or solid nanoparticles in sunscreens : A risk to human health ? Archives of Toxicology , 86 (7), 1063–1075. https://doi.org/10.1007/s00204-012-0836-5

• OECD. (2004). Test No. 428: Skin absorption — In vitro method . Organization for Economic Cooperation and Development. https://doi.org/10.1787/9789264071068-en

• Potts , R. O., & Guy , R. H. (1992). Predicting skin permeability . pharmaceutical Research , 9 (5), 663–669.

• Riviere , J. E. (2011). Dermal absorption models in toxicology and Pharmacology. CRC Press.

• Scheuplein , R. J. , & Blank , I. H. (1971). Permeability of the skin. physiological reviews , 51 (4), 702–747. https://doi.org/10.1152/physrev.1971.51.4.702

• Semple , S. (2004). dermal exposure to chemicals in the workplace . Annals of Occupational Hygiene , 48 (4), 317–330. https://doi.org/10.1093/annhyg/meh019

• Williams, A. C., & Barry, B. W. (2012). penetration enhancers . Advanced Drug Delivery Reviews , 64 ( Suppl .), 128–137.

• World Health Organization . (2006). Dermal exposure . Environmental Health Criteria No. 242.